Mengenal si ACE2, “pintu masuk” virus corona

5 04 2020

Dear all,

Kehadiran virus corona baru SARS-CoV2 atau lebih dikenal dengan nama virus Covid-19 benar-benar banyak mengubah dunia. Hingga tulisan ini disiapkan, sudah lebih dari 1.270.000 orang terinfeksi dan virus ini telah menyebabkan lebih dari 65.000 kematian di seluruh dunia. Banyak tatanan ekonomi dunia yang menjadi porak poranda. Tetapi di sisi lain, banyak ilmu baru yang kita peroleh, tidak hanya terkait dengan penyakit, namun juga keahlian dalam penggunaan teknologi informasi, karena masa pandemi ini memaksa sebagian besar dari masyarakat dunia harus tinggal di rumah dan hanya bisa berhubungan melalui media telekomunikasi.

Ilmu baru di bidang kesehatan yang menantang adalah penemuan obat baru maupun vaksin untuk mencegah penularan virus tersebut. “Untungnya” beberapa tahun yang lalu, tepatnya tahun 2002-2003, saudara virus Covid-2019 ini pernah ada juga yang menyebabkan epidemi penyakit SARS, yaitu virus SARS-CoV, sehingga sedikit banyak kita dapat mengambil pengalaman dan pelajaran dari SARS-CoV tersebut. Salah satunya adalah bagaimana cara masuknya virus ke dalam sel tubuh manusia. Dengan memahami ini, diharapkan dapat dicari dan ditemukan obat-obat baru yang lebih spesifik untuk virus corona baru ini.

Dari pengalaman dengan virus SARS-CoV yang lalu, dilaporkan bahw virus ini memasuki sel yang diinfeksinya melalui suatu reseptor di permukaan sel yang disebut Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2).  Apakah sebenarnya reseptor ACE2 dan peranannya dalam penyakit COVID-19? Mari kita pelajari bersama. (Catatan: tulisan ini diterbitkan juga melalui web Fakultas Farmasi UGM untuk memperluas jangkauan pembaca)

Reseptor ACE2

          Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) adalah enzim yang menempel pada permukaan luar (membran) sel-sel di beberapa organ, seperti paru-paru, arteri, jantung, ginjal, dan usus. ACE2 bekerja mengkatalisis perubahan angiotensin II (suatu vasokonstriktor peptida) menjadi angiotensin 1-7 (suatu vasodilator). ACE2 bekerja melawan aktivitas enzim angiotensin converting enzyme (ACE) dengan mengurangi jumlah angiotensin-II dan meningkatkan Angiotensin (1-7). Angiotensin (1-7) sendiri bersifat vasodilator dan bekerja pada reseptor yang berbeda dengan Angiotensin II. (Jadi ACE dan ACE2 itu enzim yang berbeda ya, guys ….. mereka justru bekerja berlawanan dalam mengatur tekanan darah). Jalur metabolisme yang menggambarkan peran ACE dan ACE2 dapat dilihat pada Gambar 1.

Gb. 1. Jalur metabolisme angiotensin yang melibatkan ACE dan ACE2

ACE2 merupakan suatu protein membran tipe I yang menembus membran sebanyak sekali (single transmembrane), dengan bagian yang aktif secara enzimatik berada pada permukaan sel. Bagian ekstrasel ACE2 dapat dipotong dari bagian trans-membrannya oleh enzim lain yang disebut sheddase, membentuk protein yang larut dan akan masuk ke pembuluh darah untuk kemudian diekskresikan melalui urin (1).

Hubungan ACE2 dengan SARS-CoV2

         Dari kejadian epidemi SARS pada tahun 2002-2003, para peneliti telah menemukan bahwa virus SARS-CoV (penyebab SARS) dapat masuk ke dalam sel inangnya dengan berikatan dengan ACE2 sebagai reseptornya (2). Protein spike (yang berbentuk seperti paku-paku yang menancap pada permukaan) virus SARS-CoV memiliki afinitas ikatan yang kuat dengan ACE2 manusia berdasarkan studi interaksi biokimia dan analisis struktur kristal (3). Ikatan dengan reseptor ACE2 inilah yang akan membantu virus SARS-CoV masuk ke dalam sel inangnya. Jika dibandingkan, ternyata protein spike SARS-CoV2 (atau virus Covid-19) memiliki 76,5% kesamaan sekuen asam amino dengan SARS-CoV (4), dan protein spike mereka benar-benar homolog.. Hal ini artinya kedua coronavirus ini memiliki cara yang sama untuk menginfeksi sel inangnya. Yang lebih menarik adalah penemuan bahwa nampaknya virus SARS-CoV-2 dapat mengenali reseptor ACE2 manusia secara lebih efisien dari pada SARS-CoV, yang menyebabkan lebih tingginya kemampuan SARS-CoV2 untuk menular dari manusia ke manusia (5). Hal ini dibuktikan dengan sangat mudahnya virus Covid-19 ini menyebar ke seluruh dunia sampai menyebabkan pandemik dibandingkan SARS-CoV. Adapun adanya ekspresi ACE2 yang berlebihan pada manusia akan meningkatkan keparahan dari penyakit infeksi Covid-19.

Gambar 2. Ikatan protein spike virus SARS-CoV dengan reseptor ACE2 yang memfasilitasi masuknya virus ke dalam sel inangnya.

Mengapa gejala COVID-19 lebih banyak pada paru-paru dan saluran cerna?

         Menggunakan jaringan paru normal dari 8 orang donor dewasa, Zhao et al (2020) menjumpai bahwa 83% sel yang mengekspresikan ACE2 adalah sel epitel alveolus tipe II (alveolar epithelial type II/AECII) yang membuat sel-sel ini seperti menjadi reservoir virus (6). Hal ini menjelaskan mengapa gejala COVID-19 adalah pada saluran nafas dan paru-paru menjadi organ yang paling rentan terdampak virus. Diketahui juga bahwa protein ACE2 terekspresi tinggi pada sel-sel epithelial usus, yang berfungsi sebagai co-receptor bagi masuknya nutrient ke dalam usus, terutama adalah asam amino dari makanan (7). Hal ini juga menjelaskan mengapa gejala COVID-19 tidak hanya terjadi pada saluran pernafasan, tetapi juga saluran cerna. Banyak pasien yang mengalami gangguan saluran cerna seperti diare, sakit perut, dll, sebelum akhirnya terbukti positif COVID-19. Selain itu, reseptor ACE2 juga dijumpai pada sel-sel di luar paru yaitu pada jantung, ginjal, endothelium (8). Adanya ekspresi ACE2 di berbagai organ lain ini berkontribusi terhadap kejadian disfungsi multi organ (multi-organ dysfunction) yang sering dijumpai pada pasien COVID-19 yang parah.

Pengembangan Obat bertarget pada ACE2

          Dengan semakin dipahaminya peran ACE2 terhadap masuknya virus Covid-19, para ahli mencoba mengembangkan obat yang bertarget pada ACE-2. Menggunakan kultur sel dan organoid, Monteil et al, peneliti dari Karolinska Institut Swedia dan University of British Columbia (UBC) Canada saat ini sedang mengembangkan suatu human recombinant soluble angiotensin-converting enzyme 2 (hrsACE2). Dengan adanya bentuk ACE2 yg larut (soluble) sebagai protein target yang dapat berikatan dengan virus Covid-19, maka diharapkan virus yang mengikat ACE2 di permukaan sel akan berkurang, sehingga sel yang terinfeksi menjadi berkurang. Hal ini terbukti dengan hasil penelitiannya menggunakan sel Vero E6, bahwa setelah dipapar dengan hrsACE2, jumlah sel yang terinfeksi virus berkurang (9).

               Mekanisme lain obat yang bertarget pada ACE2 adalah pengikatan/perubahan pada ACE2 sehingga memberikan hambatan terhadap virus Covid-19 yang akan mengikat ACE2, sehingga juga dapat mencegah masuknya virus ke dalam sel inangnya. Sebagai contoh adalah chloroquine dan hydroxychloroquine, di mana mereka dapat menghambat glikosilasi ACE2, yang menyebabkan berkurangnya afinitas protein spike virus SARS-CoV terhadap reseptor ACE2 (10).

               Saat ini dunia masih menunggu penemuan-penemuan obat baru untuk melawan COVID-19 yang telah meluluh-lantakkan banyak negara di dunia, baik yang bertarget pada ACE2 maupun pada tahap-tahap lain kehidupan virus Covid-19.

               Sebagai catatan, obat golongan inhibitor ACE seperti kaptopril, enalapril lisinopril, dan golongan angiotensin receptor blocker (ARB) seperti valsartan, irbesartan, tidak memiliki hubungan langsung dengan enzim ACE2. Memang ada kontroversi yang berangkat dari hasil penelitian pada hewan bahwa obat-obat ACEi dan ARB dapat meningkatkan ekspresi ACE2, namun hal itu belum terbukti pada manusia. Hingga saat ini, belum ada bukti klinis bahwa penggunaan obat-obat tersebut memperparah gejala COVID-19. Karena itu, beberapa organisasi profesi terkait seperti Heart Failure Sociaty of America (HFSA), American College of Cardiology (ACC), and American Heart Association (AHA), termasuk European Society of Cardiology, merekomendasikan untuk meneruskan penggunaan obat-obat ACEI dan ARB pada pasien COVID-19 yang telah menggunakan sebelumnya, karena manfaat obat tersebut lebih besar untuk mencegah komplikasi akibat hipertensi yang tidak terkontrol (11).

Demikian sekedar tambahan wawasan mengenai ACE2 yang menjadi pintu masuk virus Covid-19. Dalam masa pandemi ini, tetap jaga kesehatan ya.. jaga jarak fisik, hindari kerumunan, gunakan masker jika ada di luar rumah (orang sehat boleh pakai masker kain), sering cuci tangan pakai sabun dan air mengalir, makan makanan yang sehat, istirahat cukup, jangan stress, dan selalu bertawakkal kepada Allah SWT. Semoga virus Covid-19 segera enyah dari bumi kita. Aamiin.

Wallahu a’lam bisawab… semoga bermanfaat

Referensi

1. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. (2014). Angiotensin II induced proteolytic cleavage of myocardial ACE2 is mediated by TACE/ADAM-17: a positive feedback mechanism in the RAS. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 66: 167–7610.

2. Du, L., He, Y., Zhou, Y. et al. The spike protein of SARS-CoV — a target for vaccine and therapeutic development. (2009)  Nat Rev Microbiol 7, 226–236 https://doi.org/10.1038/nrmicro2090

3. Li F, Li W, Farzan M, Harrison SC (2005) Structure of SARS coronavirus Spike receptor-binding domain complexed with receptor. Science 309:1864–1868

4. Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, Zhong W, Hao P (2020) Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its Spike protein for risk of human transmission. Sci China Life Sci. https ://doi.org/10.1007/s1142 7-020-1637-5

5. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F (2020) Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. https://doi.org/10.1128/jvi.00127-20

6. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W (2020) Single-cell RNA expression profling of ACE2, the putative receptor of Wuhan COVID-19. https://doi.org/10.1101/2020.01.26.919985  

7. Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, Trichereau J, Ishiguro H, Paolino M, Sigl V, Hanada T, Hanada R, Lipinski S, Wild B, Camargo SM, Singer D, Richter A, Kuba K, Fukamizu A, Schreiber S, Clevers H, Verrey F, Rosenstiel P, Penninger JM (2012) ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and  intestinal infammation. Nature 487(7408):477–481

8. Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J, Wang H, Shen H, Qiu L, Li Z, Geng J, Cai J, Han J, Li X, Kang W, Weng D, Liang P, Jiang S (2004) Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol 203:622–630

9. https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf

10. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol ST. , 2006, Virol J. 2005 Aug 22;2:69.

11. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19


Aksi

Information

9 responses

30 04 2020
Zullies ikawati

sama-sama, semoga bermanfaat

9 04 2020
Muhammad Riduan

MasyaAllah, tambahan wawasan yang bermanfaat bagi saya. Terima kasih untuk tulisannya yang mudah dimengerti Ibu Zullies 🙂

8 04 2020
Mengenal si ACE2, “pintu masuk” virus corona — Zullies Ikawati's Weblog - FARMASI INDUSTRI

[…] via Mengenal si ACE2, “pintu masuk” virus corona — Zullies Ikawati’s Weblog […]

6 04 2020
Zullies ikawati

Iya sama-sama… itu ide yang bagus.

6 04 2020
itung23

Terima kasih Bu Zullies atas penjelasannya lengkapnya. Mungkin ke depan dapat dikembangkan obat yang mengurangi afinitas reseptor ACE 2 ini atau homolog yang mengganggu proses ikatan virus pada reseptor.

Untuk farmasi industri kunjungi farmasiindustri.com

6 04 2020
khilmavita

Reblogged this on Haru One Day.

6 04 2020
muhammadsobrimaulana1452

https://kampusbit.com
http://kampusbit.com
Kampusbit.com
Binary Digital System Center | Software House | Digital Marketing | Free Consultation IT

6 04 2020
dwijim

nyong maca … tapi ya ora patia mudheng wkwkwkk …

6 04 2020
johnfesuoth

Terima kasih

________________________________

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s




%d blogger menyukai ini: