Mencermati obat-obat alternatif untuk Covid-19

30 04 2020

Dear kawan,

Pandemi Covid-19 yang telah memakan banyak korban meninggal dunia, sementara belum ada obat yang dipastikan ampuh, membuat banyak pihak berupaya mencari obat-obat penangkal Covid-19. Industri farmasi dunia banyak yang mencoba menemukan obat-obat untuk Covid19, baik dari obat yang sudah ada, maupun membuat obat baru untuk melawan virus jahat ini, misalnya Gilead dengan remdesivir, Fuji Film dengan Favipiravir, dll. Sementara banyak industri farmasi mencari obat untuk Covid dengan cara ilmiah menggunakan uji klinik yang ketat, masyarakat Indonesia pun tak ketinggalan berkreasi dengan “menciptakan” obat-obat baru yang diklaim ampuh melawan Covid-19. Tulisan ini ingin mengajak pembaca untuk cermat dan waspada di dalam menerima informasi terkait dengan obat-obat Covid-19, apalagi jika belum ada uji yang relevan. Versi pendek dari tulisan ini sudah dimuat di web Fakultas Farmasi UGM, sedangkan tulisan di sini aku tambah dengan beberapa contoh produk-produk alternatif yang pernah diberitakan di media massa beserta sedikit ulasannya.

Proses penemuan obat

Untuk sampai ke tangan konsumen/pasien, suatu obat yang baik perlu melalui serangkaian proses. Penemuan suatu obat baru  untuk suatu penyakit bisa berangkat dari berbagai sumber. Yang pertama, obat dapat diperoleh dari modifikasi dari sebuah struktur molekul tertentu atau sintesis secara kimiawi menghasilkan suatu senyawa obat. Yang kedua, obat “baru” bisa berasal dari obat yang sudah ada, tetapi digunakan untuk penyakit yang berbeda. Dalam hal obat Covid-19, telah banyak dicoba obat-obat lama untuk mengatasi Covid-19, yang disebut sebagai drug repurposing. Misalnya klorokuin dan hidroksiklorokuin, mereka adalah obat yang sebelumnya digunakan untuk malaria dan penyakit autoimun, dan sekarang banyak diujikan secara klinik dan digunakan secara khusus untuk Covid-19.

Dalam hal obat yang sama sekali baru, obat perlu diuji lebih dahulu secara in vitro (menggunakan system di luar tubuh), atau pada in vivo (menggunakan system tubuh) pada binatang percobaan. Dalam hal mencari obat anti virus Covid-19, umumnya dilakukan dahulu uji secara in vitro menggunakan suatu sel kultur yang diinfeksi dengan virus tersebut. Jika obat baru tersebut bisa menghambat perkembangan virus atau membunuh virus corona, maka obat tersebut berpotensi untuk digunakan sebagai obat antivirus Covid-19. Namun jika secara in vitro pun tidak berefek, maka ada kemungkinan obat tersebut tidak berefek jika digunakan pada manusia.

Selain aspek kemanjuran, maka harus diperhatikan pula aspek keamanan. Jika suatu obat sangat manjur terhadap suatu penyakit tetapi menyebabkan efek samping yang berbahaya, maka calon obat tersebut tidak bisa diteruskan menjadi obat baru. Calon-calon obat tersebut perlu diujikan pada hewan dahulu untuk melihat potensi keamanannya, yang disebut dengan uji toksisitas. Jika terbukti tidak toksik, maka bisa diteruskan untuk uji selanjutnya. Untuk obat yang akan digunakan pada manusia, tentu harus dicobakan pada manusia dalam suatu uji yang disebut Uji Klinik. Uji Klinik memiliki persyaratan yang ketat untuk dapat digunakan sebagai dasar penggunaan pada manusia, antara lain adalah kriteria subyeknya, jumlah subyek ujinya, variasi kondisi subyek ujinya, parameter yang diukur, dll. Jika suatu uji klinik berhasil menunjukkan kemanjuran dan keamanan, maka obat akan didaftarkan ke badan otoritas obat yaitu Badan POM, yang bertanggung jawab menjamin keamanan dan potensi kemanjuran suatu obat. Setelah didaftarkan dan dievaluasi oleh para pakar, barulah suatu calon obat mendapat ijin edar dan dapat dipasarkan. Jadi, tidak mudah untuk suatu obat baru itu sampai di tangan konsumen, karena harus mengikuti berbagai proses.

Bagaimana dengan obat herbal atau alternatif lainnya?

Indonesia sangat kaya akan tanaman obat yang mungkin saja berpotensi untuk mengatasi Covid-19. Namun demikian, aturan dalam pengembangan obat baru dari herbal pun tentunya juga harus mengikuti kaidah ilmiah yang berlaku. Sumber obat herbal sedikit berbeda dengan obat sintetik, yaitu adanya kemungkinan berasal dari pengalaman empiris bertahun-tahun. Jamu-jamu atau ramuan tradisional Indonesia dari berbagai daerah umumnya telah memiliki pengalaman bertahun-tahun untuk suatu penyakit tertentu. Selain pengalaman empirik, ada juga sumber obat herbal yang berupa suatu inovasi baru, misalnya kulit manggis atau kulit jeruk, yang dulunya tidak digunakan masyarakat, tetapi berdasarkan penelitian ternyata memiliki manfaat obat. Obat-obat herbal ini ada yang diolah sendiri oleh masyarakat untuk dikonsumsi sendiri seperti jamu, dan ada pula yang diolah lebih modern, diformulasi dengan bahan-bahan lain dan disajikan secara modern, seperti dalam bentuk kapsul, kaplet atau sediaan lainnya, untuk dipasarkan lebih luas. Sebagian dikemas menjadi Obat Herbal Terstandar, dan diujikan secara preklinik pada hewan uji untuk dipastikan keamanan dan kemanjurannya. Jika lolos uji, obat-obat herbal ini bisa digunakan pada manusia. Jika sudah diujikan secara klinis pada manusia, dan terbukti kemanjuran dan keamanannya, maka obat herbal dapat didaftarkan sebagai Fitofarmaka.

Penemuan obat-obat alternatif untuk Covid-19

Selama masa pandemik Covid-19, bermunculan beberapa obat-obat alternatif yang diklaim dapat mengatasi penyakit COVID-19. Beberapa penggiat pengobatan alternatif sampai akademisipun seolah berlomba-lomba mencari obat alternatif yang ampuh menghadapi Covid-19. Kalau dilihat, ada beberapa obat alternatif yang dipromosikan dengan cukup gencar. Berikut beberapa di antaranya.

Beberapa waktu lalu, media massa memberitakan tentang sebuah obat herbal corona buatan tabib pengobatan alternatif dari Jawa Timur yang berbentuk cairan dalam botol. Obat ini  disebut berasal dari bahan alam dan diklaim ampuh untuk mengobati Covid-19, walaupun tidak dijelaskan herbal apa saja yang digunakan. Sempat diklaim telah mendapat pengakuan BPOM (1), namun setelah dikonfirmasi melalui layanan Halo BPOM di nomor 15005533, BPOM secara tegas mengatakan bahwa tidak ada obat tradisional penyembuh corona yang sudah resmi terdaftar (2).

Yang kedua, ramuan herbal atau jamu juga dilaporkan dibuat oleh seorang warga Solo. Sang pembuat mengaku telah menemukan ramuan herbal atau jamu yang dapat menyembuhkan pasien positif Covid-19. Ramuan berbentuk jamu itu berasal dari olahan 20 jenis empon-empon seperti jahe merah, kunir, serai hingga daun kelor. Pembuat mengakui bahwa minuman temuannya itu belum melalui uji laboratorium atau sejenisnya. Dia mengklaim sudah mencoba mengajukan ramuannya ke BPOM untuk diuji tapi ditolak. Namun demikian, yang bersangkutan meyakini bahwa jamu itu benar-benar manjur karena sudah ada tujuh pasien positif Covid-19 yang sembuh (3). Menurutnya sudah banyak pesanan, dan jamu ini diberikan secara gratis. Tidak ada informasi lebih lanjut kondisi pasien Covid-19 seperti apa yang bisa disembuhkan dengan Jamu ini. Namun jika “hanya” berasal dari empon-empon yang sudah lama digunakan secara empiris oleh masyarakat, maka mungkin jamu tersebut cukup aman, walaupun untuk kemanjurannya belum bisa dipastikan.

Temuan menarik berikutnya adalah gula antivirus dari Palembang. Seorang dari Palembang mengklaim telah menyembuhkan 10 orang pasien positif virus corona (Covid-19) melalui antivirus ciptaannya. Pasien Covid-19 tersebut berada di Jakarta dan kini telah sembuh berkat antivirus yang berupa produk gula yang diproses dengan menggunakan light technology. Disebutkan bahwa produk gula tersebut bisa memecah protein menjadi asam amino, sehingga bisa mempercepat penyembuhan pada pasien covid-19 (4). Merespon temuan tersebut,  Ketua Konsorsium Riset dan Inovasi Kementerian Riset dan Teknologi/Badan Riset Inovasi Nasional (Kemenristek/BRIN) Ghufron Ali Mukti menyampaikan, segala bentuk klaim antivirus maupun obat yang mampu menyembuhkan pasien positif Korona harus dapat dibuktikan secara ilmiah. Namun hingga kini, penemu antivirus yang diklaim ampuh dan mendapat respons positif dari Gubernur Sumsel tersebut belum berkomunikasi dengan pihak Kemenristek/BRIN untuk mengajukan kajian ilmiah terhadap temuannya (5). Temuan ini cukup menarik karena jika melihat bahannya adalah seperti gula pasir biasa. Belum diketahui light technology seperti apa yang digunakan sehingga gula ini diklaim aman bagi penderita Diabetes Mellitus.

Selanjutnya, sebuah obat anti Covid-19 diklaim telah ditemukan oleh seseorang di Pontianak. Bentuknya berupa kapsul.  Namun setelah dilakukan analisis terhadap kandungan obat tersebut oleh Balai Besar POM Kota Pontianak, ditemukan bahwa obat tersebut berisi Na-diklofenak dan CTM (6). Pembuatnya menyatakan bahwa obat ini sudah lama digunakan masyarakat Kalimantan Barat sebagai obat untuk Demam Berdarah. Hal ini tentu menjadi keprihatinan tersendiri, karena jika benar demikian, Na diklofenak adalah obat anti radang yang termasuk obat keras. Penggunaan yang tidak tepat dan berlebihan berpotensi menyebabkan gangguan perdarahan lambung. Pembuat obat masih bersikeras bahwa obatnya hanya mengandung bahan herbal. Wallahu a’lam.

Demikian beberapa contoh-contoh obat-obat alternatif yang diklaim memiliki efek anti Covid-19. Dan masih banyak lagi obat-obat yang telah dan akan bermunculan dari “kreativitas” masyarakat selama pandemic Covid-19 ini. Sebagian mungkin berangkat dari keprihatinan dan niat baik akibat belum adanya obat-obat Covid-19 yang benar-benar direkomendasikan. Namun dikuatirkan ada yang memanfaatkan kepanikan masyarakat yang takut akan tertular Covid, atau bahkan sudah terinfeksi. Sebagian besar belum ada bukti ilmiahnya, dan bahkan sulit diterima oleh logika ilmiah. Adanya bukti kesembuhan yang berupa testimoni hanya pada beberapa orang masih sangat kurang untuk mendukung kemanjuran obat-obat tersebut, apalagi penyakit Covid-19 ini pada sebagian orang yang system imunnya kuat bahkan tidak memberikan gejala dan menjadi penyakit yang bisa sembuh sendiri (self limiting disease). Di sisi lain, keterlambatan masyarakat mendapatkan obat yang tepat dapat menunda kesembuhan, bahkan bisa berakibat fatal jika ternyata virus tetap bereplikasi secara cepat pada tubuh pasien. Karena itu, masyarakat perlu lebih cermat dan bijak dalam memilih produk-produk alternatif yang beredar di pasaran. Inovasi-inovasi obat baru untuk Covid-19 tentu sangat diapresiasi dan diharapkan, namun harus tetap berada pada koridor ilmiah yang dapat ditelusuri dan dibuktikan.

Tips untuk memilih obat-obat herbal atau alternatif untuk Covid-19

Berikut adalah beberapa tips untuk memilih obat-obat untuk mencegah atau mengatasi Covid-19:

  1. Gunakan obat-obat herbal yang telah terdaftar di BPOM. Jika ada produk yang mengaku telah terdaftar di BPOM dan mestinya mendapat nomor izin edar, maka  itu harus dikonfirmasi terlebih dahulu melalui situs web BPOM ( https://cekbpom.pom.go.id/) atau melalui aplikasi BPOM yang tersedia. Dapat juga menanyakan kepada Layanan Halo BPOM. Perlu diketahui bahwa produk yang diregister sebagai pangan, maka produk tersebut tidak bisa memiliki izin edar sebagai suplemen kesehatan atau bahkan obat pada saat yang sama. Jadi jika ada produk pangan yang diklaim memiliki efek pengobatan, maka itu perlu dipertanyakan.
  2. Jika ada produk yang klaimnya terlalu bombastis dan mekanismenya tidak jelas, sebaiknya tidak langsung percaya, dan tanyakan kepada ahli-ahli obat, misalnya kepada Apoteker di Apotek/RS atau di institusi Pendidikan Farmasi.
  3. Jika menjumpai promosi obat atau produk herbal yang tidak jelas kandungannya, sebaiknya berhati-hati, karena bisa jadi ada kandungan dalam produk tersebut yang dikontraindikasikan (harus dihindarkan) pada penyakit tertentu yang diidap. Tanyakan pada Apoteker dan minta saran produk yang lebih terjamin keamanannya. Pastikan bahwa produk obat yang Anda konsumsi itu jelas kandungannya dan aman.

Demikian, semoga kita semua terhindar dari penggunaan obat-obat alternative yang tidak tepat selama masa pandemi Covid-19, dan juga terhindar dari penyakit Covid-19.

Referensi:

  1. https://jatim.suara.com/read/2020/04/17/105007/herbal-corona-ningsih-tinampi-dapat-pengakuan-bpom-dijual-rp-35000
  2. https://www.ayobandung.com/read/2020/04/21/86706/bpom-sebut-obat-herbal-corona-ningsih-tinampi-belum-terdaftar
  3. https://semarang.bisnis.com/read/20200414/535/1226706/jamu-ini-diklaim-sembuhkan-tujuh-pasien-terpapar-corona
  4. https://www.medcom.id/pendidikan/news-pendidikan/9K50Qq3k-antivirus-dari-sumsel-diklaim-telah-sembuhkan-10-pasien-covid-19
  5. https://www.medcom.id/pendidikan/riset-penelitian/yNLG4WWK-klaim-antivirus-dari-sumsel-harus-dibuktikan-secara-ilmiah
  6. https://www.antaranews.com/berita/1427125/bbpom-kalbar-temukan-bahan-kimia-obat-dalam-formav-d
  7. https://www.era.id/read/ZqUoRK-penemu-obat-korona-di-pontianak-terancam-pidana-10-tahun




Vanessa dan Xanax-nya

9 04 2020

Dear kawan,

Artis satu ini memang suka bikin berita. Sayangnya bukan berita menggembirakan. Kali ini tersandung kasus narkoba, di mana disebutkan bahwa Vanessa Angel menyimpan dan menggunakan Xanax tanpa hak. Jadi ingat dulu pernah juga ada artis terkenal (Tora Sudiro) yang ditangkap polisi juga karena kepemilikan tanpa hak Dumolid. Tentang Dumolid (nitrazepam) udah pernah aku bahas dulu. Sekarang kita coba bahas tentang Xanax ya. Bagian tentang Benzodiazepin dalam artikel ini tidak banyak berubah dari pembahasan tentang Dumolid, karena mereka memang masih saudaraan .. 😊

 Xanax berisi alprazolam

Gugus Benzene dan Diazepine menjadi kerangka obat golongan benzodiazepin

Xanax adalah nama dagang untuk obat yang bernama alprazolam. Alprazolam secara struktur kimia adalah termasuk obat golongan benzodiazepine yang bekerja menekan system syaraf pusat. Istilah benzodiazepine berasal dari struktur kimia golongan obat ini yang memiliki gugus cincin “benzen” dan  “diazepin”. Obat ini memiliki khasiat antara lain sebagai obat penenang, obat tidur, dan anti kejang. Dalam regulasi penggolongan obat, alprazolam (Xanax) dan obat-obat golongan benzodiazepin tadi termasuk obat psikotropika, yaitu obat yang bisa mempengaruhi psikis/kejiwaan seseorang. Sepertinya halnya obat golongan narkotika, pengaturan peredarannya sangat ketat karena berpotensi untuk disalahgunakan. Kalau melihat lika-liku kehidupan sang artis, tidak mengherankan sih kalau ia mungkin tidak bisa hidup tenang. Penuh cerita drama yang menguras emosi, sehingga membutuhkan bantuan obat penenang. Sebenarnya boleh-boleh saja menggunakan obat penenang, selama itu digunakan dengan pengawasan dokter sesuai dengan resep dokter. Tetapi walaupun itu obat legal, ketika digunakan dan diperoleh secara illegal, maka statusnya menjadi illegal, yang akhirnya harus berhadapan dengan pak polisi.

 Obat golongan benzodiazepine

Selain alprazolam, obat-obat lain yang tergolong benzodiazepine antara lain adalah diazepam, midazolam, klonazepam, estazolam, klordiazepoksid, dll, yang terdapat dalam berbagai nama dagang. Mereka berbeda dalam hal kecepatannya menimbulkan efek, berapa lama efeknya, dan tujuan obat digunakan. Beberapa yang termasuk memiliki aksi pendek adalah midazolam dan klorazepat dengan durasi 3-8 jam. Sedangkan yang beraksi sedang adalah lorazepam dan alprazolam, dengan durasi 11-20 jam. Sementara nitrazepam bersama diazepam, klonazepam dan klordiazepoksid termasuk yang memiliki aksi panjang, sampai 1-3 hari.

 Obat yang legal

Sekali lagi, tidak seperti ecstasy, shabu, heroin, kokain yang bersifat illegal dan tidak untuk pengobatan, alprazolam dan obat benzodiazepine lainnya adalah obat legal yang digunakan dalam pengobatan. Obat ini bertanda lingkaran merah berisi huruf K pada kemasannya, menandakan bahwa mereka tergolong obat keras yang harus diperoleh dengan resep dokter. Gangguan penyakit yang diterapi dengan obat golongan ini antara lain adalah kecemasan, insomnia (tidak bisa tidur), kejang, gejala putus alcohol, dan untuk relaksasi otot. Penyakit-penyakit tersebut disebabkan karena aktivitas syaraf pusat yang berlebihan, karena itu memerlukan obat yang dapat menekan aktivitas system syaraf.

 Bagaimana kerjanya?

GABA receptor, tempat aksi obat benzodiazepin

Obat golongan benzodiazepin termasuk Xanax bekerja pada reseptor GABA di sistim syaraf pusat manusia. GABA adalah suatu senyawa penghantar di otak (neurotransmitter) yang bekerja menekan system syaraf pusat sebagai penyeimbang stimulasi syaraf.  Obat-obat golongan benzodizepin bekerja meningkatkan efek GABA untuk menekan aktivitas otak/sistim syaraf pusat. Dengan demikian diperoleh efek menenangkan (sedatif), menidurkan, juga mengurangi kejang/kekakuan otot.

Apakah bisa menyebabkan kecanduan?

Ya, obat-obat psikotropika sejenis benzodiazepine ini berpotensi untuk disalahgunakan dan menyebabkan kecanduan. Efeknya yang menenangkan dan menidurkan membuatnya sering dicari orang yang mengalami masalah kecemasan atau gangguan tidur sebagai solusi tercepat. Jika penderita gangguan semacam itu pergi ke dokter, dokter akan memeriksa dan memutuskan apakah seseorang memerlukan obat atau cukup dengan tindakan-tindakan non-obat seperti psikoterapi, perubahan pola hidup, dll. Tentunya perlu dicari akar penyebab masalahnya dulu sebelum diputuskan menggunakan obat. Salah satu obat yang paling sering diresepkan adalah obat golongan benzodiazepine ini, termasuk Xanax.

Namun demikian, banyak orang yang kemudian mencoba mendapatkan obat-obat ini secara illegal, dengan berbagai modus, tanpa indikasi medis untuk disalahgunakan. Mungkin saja ia diperoleh dari pasar gelap atau dari oknum di Apotek atau oknum yang memiliki akses terhadap obat tersebut. Karena jika diperoleh secara legal, peraturannya cukup ketat, misalnya harus pakai resep asli tidak boleh menggunakan copy resep. Copy resep hanya boleh digunakan jika memang ada obat yang belum diberikan dari resep aslinya. Apotek pun harus memberikan laporan penjualan obat psikotropika setiap bulannya ke Dinas Kesehatan.

Obat golongan benzodiazepine berpotensi menyebabkan toleransi dan kecanduan, terutama pada penggunaan yang lama.   Awalnya obat ini akan menyebabkan toleransi, yaitu diperlukan dosis yang semakin meningkat untuk mendapatkan efek yang sama. Jika semula cukup dengan 5 mg untuk mendapatkan efek, maka berikutnya diperlukan 10 mg untuk mendapatkan efek yang sama. Hal ini diduga karena reseptor GABA menjadi semakin kurang sensitive terhadap obat dan saraf makin beradaptasi dengan obat. Hal ini akan menyebabkan penderita cenderung meningkatkan dosisnya untuk mendapatkan efek yang sama, bahkan sampai mencapai dosis maksimalnya. Toleransi ini akan meningkatkan risiko  ketergantungan, di mana ketika obat dihentikan pemakaiannya, pengguna akan merasakan gejala-gejala semacam gejala putus obat (sakaw). Gejala putus obat juga dapat terjadi setelah pemberian benzodiazepine pada dosis normal yang diberikan pada jangka pendek.

Toleransi terhadap alprazolam dapat berkembang dalam waktu 3-14 hari pada penggunaan terus menerus. Karena itu regimen pengobatannya harus diatur sependek mungkin dan sebaiknya hindari peresepan berulang. Batas toleransi pasien satu dengan yang lain bisa bervariasi sangat besar, apalagi dengan pasien yang sudah mengalami gangguan otak atau jantung dan pernafasan.

Apa efek penyalahgunaan obat benzodiazepine?

Jika dipakai pada dosis terapi sesuai kebutuhannya, sebenarnya obat-obat ini relatif aman dan memberikan efek yang diharapkan, yaitu menenangkan dan membantu tidur. Tetapi jika dosisnya makin meningkat, apalagi jika sampai over dosis, maka dapat muncul efek-efek lain akibat penekanan system syaraf pusat, seperti : bingung, nggliyeng, gangguan penglihatan, kelemahan, bicara melantur, gangguan koordinasi, susah bernafas, bahkan bisa sampai koma.

Yang menarik, gejala penyalahgunaan obat benzodiazepine secara kronis dapat menyerupai gejala-gejala yang merupakan indikasi/tujuan penggunaan obat ini pertama kali, yaitu kecemasan, tidak bisa tidur (rebound insomnia), tidak doyan makan, sakit kepala, lemas. Hal ini menyebabkan penderita cenderung mengkonsumsi lebih banyak lagi.

Gejala-gejala putus obat benzodiazepin

Hal yang sama juga dapat terjadi ketika obat tiba-tiba dihentikan, akan terjadi gejala putus obat (Sakaw). Beberapa gejala umum ketika terjadi putus obat golongan obat benzodiazepine adalah kecemasan, gangguan tidur, kekakuan otot, gelisah. Gejala lain yang lebih jarang terjadi adalah mual, lemah, mimpi buruk, gangguan koordinasi otot, dll. Dapat juga terjadi kejang akibat putus obat benzodiazepine, terutama pada mereka yang menggunakan dalam dosis tinggi , waktu lama, dan ada penggunaan obat lain yang menurunkan ambang kejang. Karena itu, sebaiknya penghentian obat benzodiazepine tidak dilakukan secara tiba-tiba, tetapi bertahap.

Bagaimana penggunaan yang tepat?

Lebih baik mencegah dari pada mengobati setelah kecanduan

Yang pasti obat ini harus digunakan di bawah pengawasan dokter. Lama penggunaan obat ini harus sependek mungkin yang tetap bisa memberikan efek terapi sesuai dengan indikasinya, tetapi tidak boleh lebih dari 4 minggu, termasuk waktu penghentiannya secara bertahap. Setelah 4 minggu, terapi sebaiknya tidak diteruskan sebelum dilakukan evaluasi terhadap kondisi pasien.  Jika memang diperlukan terapi jangka panjang, maka kebutuhan pasien harus dipantau secara reguler.

Pada dasarnya obat golongan benzodiazepine bisa membantu penderita yang membutuhkan, tetapi harus berhati-hati untuk tidak menjadi tergantung kepadanya. Lebih baik menghindari dari pada mengobati ketika sudah kecanduan





Mengenal si ACE2, “pintu masuk” virus corona

5 04 2020

Dear all,

Kehadiran virus corona baru SARS-CoV2 atau lebih dikenal dengan nama virus Covid-19 benar-benar banyak mengubah dunia. Hingga tulisan ini disiapkan, sudah lebih dari 1.270.000 orang terinfeksi dan virus ini telah menyebabkan lebih dari 65.000 kematian di seluruh dunia. Banyak tatanan ekonomi dunia yang menjadi porak poranda. Tetapi di sisi lain, banyak ilmu baru yang kita peroleh, tidak hanya terkait dengan penyakit, namun juga keahlian dalam penggunaan teknologi informasi, karena masa pandemi ini memaksa sebagian besar dari masyarakat dunia harus tinggal di rumah dan hanya bisa berhubungan melalui media telekomunikasi.

Ilmu baru di bidang kesehatan yang menantang adalah penemuan obat baru maupun vaksin untuk mencegah penularan virus tersebut. “Untungnya” beberapa tahun yang lalu, tepatnya tahun 2002-2003, saudara virus Covid-2019 ini pernah ada juga yang menyebabkan epidemi penyakit SARS, yaitu virus SARS-CoV, sehingga sedikit banyak kita dapat mengambil pengalaman dan pelajaran dari SARS-CoV tersebut. Salah satunya adalah bagaimana cara masuknya virus ke dalam sel tubuh manusia. Dengan memahami ini, diharapkan dapat dicari dan ditemukan obat-obat baru yang lebih spesifik untuk virus corona baru ini.

Dari pengalaman dengan virus SARS-CoV yang lalu, dilaporkan bahw virus ini memasuki sel yang diinfeksinya melalui suatu reseptor di permukaan sel yang disebut Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2).  Apakah sebenarnya reseptor ACE2 dan peranannya dalam penyakit COVID-19? Mari kita pelajari bersama. (Catatan: tulisan ini diterbitkan juga melalui web Fakultas Farmasi UGM untuk memperluas jangkauan pembaca)

Reseptor ACE2

          Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) adalah enzim yang menempel pada permukaan luar (membran) sel-sel di beberapa organ, seperti paru-paru, arteri, jantung, ginjal, dan usus. ACE2 bekerja mengkatalisis perubahan angiotensin II (suatu vasokonstriktor peptida) menjadi angiotensin 1-7 (suatu vasodilator). ACE2 bekerja melawan aktivitas enzim angiotensin converting enzyme (ACE) dengan mengurangi jumlah angiotensin-II dan meningkatkan Angiotensin (1-7). Angiotensin (1-7) sendiri bersifat vasodilator dan bekerja pada reseptor yang berbeda dengan Angiotensin II. (Jadi ACE dan ACE2 itu enzim yang berbeda ya, guys ….. mereka justru bekerja berlawanan dalam mengatur tekanan darah). Jalur metabolisme yang menggambarkan peran ACE dan ACE2 dapat dilihat pada Gambar 1.

Gb. 1. Jalur metabolisme angiotensin yang melibatkan ACE dan ACE2

ACE2 merupakan suatu protein membran tipe I yang menembus membran sebanyak sekali (single transmembrane), dengan bagian yang aktif secara enzimatik berada pada permukaan sel. Bagian ekstrasel ACE2 dapat dipotong dari bagian trans-membrannya oleh enzim lain yang disebut sheddase, membentuk protein yang larut dan akan masuk ke pembuluh darah untuk kemudian diekskresikan melalui urin (1).

Hubungan ACE2 dengan SARS-CoV2

         Dari kejadian epidemi SARS pada tahun 2002-2003, para peneliti telah menemukan bahwa virus SARS-CoV (penyebab SARS) dapat masuk ke dalam sel inangnya dengan berikatan dengan ACE2 sebagai reseptornya (2). Protein spike (yang berbentuk seperti paku-paku yang menancap pada permukaan) virus SARS-CoV memiliki afinitas ikatan yang kuat dengan ACE2 manusia berdasarkan studi interaksi biokimia dan analisis struktur kristal (3). Ikatan dengan reseptor ACE2 inilah yang akan membantu virus SARS-CoV masuk ke dalam sel inangnya. Jika dibandingkan, ternyata protein spike SARS-CoV2 (atau virus Covid-19) memiliki 76,5% kesamaan sekuen asam amino dengan SARS-CoV (4), dan protein spike mereka benar-benar homolog.. Hal ini artinya kedua coronavirus ini memiliki cara yang sama untuk menginfeksi sel inangnya. Yang lebih menarik adalah penemuan bahwa nampaknya virus SARS-CoV-2 dapat mengenali reseptor ACE2 manusia secara lebih efisien dari pada SARS-CoV, yang menyebabkan lebih tingginya kemampuan SARS-CoV2 untuk menular dari manusia ke manusia (5). Hal ini dibuktikan dengan sangat mudahnya virus Covid-19 ini menyebar ke seluruh dunia sampai menyebabkan pandemik dibandingkan SARS-CoV. Adapun adanya ekspresi ACE2 yang berlebihan pada manusia akan meningkatkan keparahan dari penyakit infeksi Covid-19.

Gambar 2. Ikatan protein spike virus SARS-CoV dengan reseptor ACE2 yang memfasilitasi masuknya virus ke dalam sel inangnya.

Mengapa gejala COVID-19 lebih banyak pada paru-paru dan saluran cerna?

         Menggunakan jaringan paru normal dari 8 orang donor dewasa, Zhao et al (2020) menjumpai bahwa 83% sel yang mengekspresikan ACE2 adalah sel epitel alveolus tipe II (alveolar epithelial type II/AECII) yang membuat sel-sel ini seperti menjadi reservoir virus (6). Hal ini menjelaskan mengapa gejala COVID-19 adalah pada saluran nafas dan paru-paru menjadi organ yang paling rentan terdampak virus. Diketahui juga bahwa protein ACE2 terekspresi tinggi pada sel-sel epithelial usus, yang berfungsi sebagai co-receptor bagi masuknya nutrient ke dalam usus, terutama adalah asam amino dari makanan (7). Hal ini juga menjelaskan mengapa gejala COVID-19 tidak hanya terjadi pada saluran pernafasan, tetapi juga saluran cerna. Banyak pasien yang mengalami gangguan saluran cerna seperti diare, sakit perut, dll, sebelum akhirnya terbukti positif COVID-19. Selain itu, reseptor ACE2 juga dijumpai pada sel-sel di luar paru yaitu pada jantung, ginjal, endothelium (8). Adanya ekspresi ACE2 di berbagai organ lain ini berkontribusi terhadap kejadian disfungsi multi organ (multi-organ dysfunction) yang sering dijumpai pada pasien COVID-19 yang parah.

Pengembangan Obat bertarget pada ACE2

          Dengan semakin dipahaminya peran ACE2 terhadap masuknya virus Covid-19, para ahli mencoba mengembangkan obat yang bertarget pada ACE-2. Menggunakan kultur sel dan organoid, Monteil et al, peneliti dari Karolinska Institut Swedia dan University of British Columbia (UBC) Canada saat ini sedang mengembangkan suatu human recombinant soluble angiotensin-converting enzyme 2 (hrsACE2). Dengan adanya bentuk ACE2 yg larut (soluble) sebagai protein target yang dapat berikatan dengan virus Covid-19, maka diharapkan virus yang mengikat ACE2 di permukaan sel akan berkurang, sehingga sel yang terinfeksi menjadi berkurang. Hal ini terbukti dengan hasil penelitiannya menggunakan sel Vero E6, bahwa setelah dipapar dengan hrsACE2, jumlah sel yang terinfeksi virus berkurang (9).

               Mekanisme lain obat yang bertarget pada ACE2 adalah pengikatan/perubahan pada ACE2 sehingga memberikan hambatan terhadap virus Covid-19 yang akan mengikat ACE2, sehingga juga dapat mencegah masuknya virus ke dalam sel inangnya. Sebagai contoh adalah chloroquine dan hydroxychloroquine, di mana mereka dapat menghambat glikosilasi ACE2, yang menyebabkan berkurangnya afinitas protein spike virus SARS-CoV terhadap reseptor ACE2 (10).

               Saat ini dunia masih menunggu penemuan-penemuan obat baru untuk melawan COVID-19 yang telah meluluh-lantakkan banyak negara di dunia, baik yang bertarget pada ACE2 maupun pada tahap-tahap lain kehidupan virus Covid-19.

               Sebagai catatan, obat golongan inhibitor ACE seperti kaptopril, enalapril lisinopril, dan golongan angiotensin receptor blocker (ARB) seperti valsartan, irbesartan, tidak memiliki hubungan langsung dengan enzim ACE2. Memang ada kontroversi yang berangkat dari hasil penelitian pada hewan bahwa obat-obat ACEi dan ARB dapat meningkatkan ekspresi ACE2, namun hal itu belum terbukti pada manusia. Hingga saat ini, belum ada bukti klinis bahwa penggunaan obat-obat tersebut memperparah gejala COVID-19. Karena itu, beberapa organisasi profesi terkait seperti Heart Failure Sociaty of America (HFSA), American College of Cardiology (ACC), and American Heart Association (AHA), termasuk European Society of Cardiology, merekomendasikan untuk meneruskan penggunaan obat-obat ACEI dan ARB pada pasien COVID-19 yang telah menggunakan sebelumnya, karena manfaat obat tersebut lebih besar untuk mencegah komplikasi akibat hipertensi yang tidak terkontrol (11).

Demikian sekedar tambahan wawasan mengenai ACE2 yang menjadi pintu masuk virus Covid-19. Dalam masa pandemi ini, tetap jaga kesehatan ya.. jaga jarak fisik, hindari kerumunan, gunakan masker jika ada di luar rumah (orang sehat boleh pakai masker kain), sering cuci tangan pakai sabun dan air mengalir, makan makanan yang sehat, istirahat cukup, jangan stress, dan selalu bertawakkal kepada Allah SWT. Semoga virus Covid-19 segera enyah dari bumi kita. Aamiin.

Wallahu a’lam bisawab… semoga bermanfaat

Referensi

1. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. (2014). Angiotensin II induced proteolytic cleavage of myocardial ACE2 is mediated by TACE/ADAM-17: a positive feedback mechanism in the RAS. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 66: 167–7610.

2. Du, L., He, Y., Zhou, Y. et al. The spike protein of SARS-CoV — a target for vaccine and therapeutic development. (2009)  Nat Rev Microbiol 7, 226–236 https://doi.org/10.1038/nrmicro2090

3. Li F, Li W, Farzan M, Harrison SC (2005) Structure of SARS coronavirus Spike receptor-binding domain complexed with receptor. Science 309:1864–1868

4. Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, Zhong W, Hao P (2020) Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its Spike protein for risk of human transmission. Sci China Life Sci. https ://doi.org/10.1007/s1142 7-020-1637-5

5. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F (2020) Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. https://doi.org/10.1128/jvi.00127-20

6. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W (2020) Single-cell RNA expression profling of ACE2, the putative receptor of Wuhan COVID-19. https://doi.org/10.1101/2020.01.26.919985  

7. Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, Trichereau J, Ishiguro H, Paolino M, Sigl V, Hanada T, Hanada R, Lipinski S, Wild B, Camargo SM, Singer D, Richter A, Kuba K, Fukamizu A, Schreiber S, Clevers H, Verrey F, Rosenstiel P, Penninger JM (2012) ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and  intestinal infammation. Nature 487(7408):477–481

8. Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J, Wang H, Shen H, Qiu L, Li Z, Geng J, Cai J, Han J, Li X, Kang W, Weng D, Liang P, Jiang S (2004) Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol 203:622–630

9. https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf

10. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol ST. , 2006, Virol J. 2005 Aug 22;2:69.

11. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19